Dos criadores do Grand Theft Auto V e do Red Dead Redemption, Red Dead Redemption 2 é uma história épica sobre a vida na América no despontar da era moderna.
América, 1899. O final da época do Oeste selvagem começou e as forças da autoridade perseguem as últimas quadrilhas de criminosos. Aqueles que não se rendem ou sucumbem são abatidos.
Após um assalto com um desfecho trágico na cidade ocidental de Blackwater, Arthur Morgan e a quadrilha Van der Linde são forçados a fugir. Com agentes federais e os melhores caçadores de recompensas da nação a persegui-los, os membros da quadrilha terão de atravessar o coração da América enquanto roubam e lutam para sobreviver.
Quando as pisões internas se agravam e ameaçam desfazer a quadrilha, Arthur terá de escolher entre os seus próprios ideais e a sua lealdade relativamente à quadrilha que o criou.