Indy e o seu companheiro Mac (Ray Winstone) escaparam por pouco a um confronto com maléficos agentes soviéticos, num aeródromo remoto.
Agora, o Professor Jones voltou a casa, à Faculdade Marshall – para descobrir que as coisas foram de mal a pior.

 O seu amigo íntimo e reitor da faculdade (Jim Broadbent) explica que as recentes  actividades de Indy o tornaram suspeito e o governo começou a pressionar o estabelecimento de ensino para despedi-lo.

 
 Ao sair da cidade, Indiana encontra o rebelde e jovem Mutt (Shia LaBeouf), que guarda um certo rancor contra o arqueólogo aventureiro, mas que lhe traz uma proposta: se ele ajudar Mutt numa missão de carácter intimamente pessoal, Indy pode muito bem fazer uma das mais espectaculares descobertas arqueológicas da história.