Von den Machern von Grand Theft Auto V und Red Dead Redemption ist Red Dead Redemption 2 eine epische Geschichte über das Leben in Amerika zu Beginn des modernen Zeitalters.
Amerika, 1899. Das Ende der Ära des Wilden Westens hat begonnen und die Machthaber verfolgen die letzten kriminellen Banden. Diejenigen, die sich nicht ergeben oder erliegen, werden abgeschlachtet.
Nach einem Raubüberfall mit tragischem Ausgang in der Westernstadt Blackwater müssen Arthur Morgan und die Van-der-Linde-Gang fliehen. Mit Bundesagenten und den besten Kopfgeldjägern der Nation auf den Fersen müssen die Bandenmitglieder das Kernland Amerikas durchqueren, während sie stehlen und ums Überleben kämpfen.
Als die internen Streitereien eskalieren und die Bande auseinanderzureißen drohen, muss sich Arthur zwischen seinen eigenen Idealen und seiner Loyalität gegenüber der Bande entscheiden, die ihn großgezogen hat.